民國二十七年（1938）年屬孝感縣龍店鄉(xiāng)；1948年屬孝感縣博愛鄉(xiāng)，和民治鄉(xiāng)。

1949年4月孝感解放后為孝感縣龍宮廟區(qū)。

1951年改稱龍店區(qū)；1952年稱16區(qū)；1953年改稱龍店區(qū)；1958年改為龍店人民公社；1961年仍稱為龍店區(qū)；1966年龍店區(qū)改名為紅星區(qū)，屬東風(fēng)縣。

1968年恢復(fù)龍店區(qū)，屬孝感縣。

1975年撤區(qū)并社時，稱龍店人民公社。

1984年為龍店區(qū)，屬孝感市（縣級）；1987年龍店區(qū)改為毛陳鎮(zhèn)，屬孝感市（縣級）。

1993年原縣級孝感市分為孝昌縣和孝南區(qū)，毛陳鎮(zhèn)屬孝南區(qū)。

1995年3月上級在其境內(nèi)建南大經(jīng)濟小區(qū)，將三軍村、新華村劃歸南大經(jīng)濟小區(qū)管轄；2006年9月，將周樓、燎原、春云、董湖、魯鋪、龍宮、井崗、團林等八村劃撥湖北孝南經(jīng)濟開發(fā)區(qū)管轄，另將五龍，董永，群生劃歸孝感市高新開發(fā)區(qū)托管，2018年毛陳鎮(zhèn)現(xiàn)管轄的19個村、9個社區(qū)合并調(diào)整為9個村、6個社區(qū)，2019年9月3日，毛陳等5個社區(qū)改置為村，屬孝南區(qū)，沿用至今。